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    突破性进展:抑制自噬,重返青春

    此文证明衰老过程是进化的一个“怪癖”,首次理清了神经退行性疾病(如阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症等)与自噬之间的潜在关系。研究人员发现,关闭老年线虫自噬,不仅能提高寿命还能改善神经元乃至全身健康。

    变老,几乎是地球上所有生命都在经历的现实。问题来了,生物有必要衰老吗?最近IMB Holger Richly 实验室的一篇题为“Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends lifespan in post-reproductive C. elegans”的文章报道了“生命衰老之谜”的第一个遗传证据。

    自然选择,适者生存

    达尔文的自然选择学说认为,适者才能生存下来,并将优势基因传给下一代,按照这一理论,那些有能力延缓或阻止衰老的个体是不是更容易将其特征和基因连续传递给下一代?然而事实明显不是。

    从19世纪,人们就在争论这种进化矛盾。直到1953年,George C. Williams的拮抗基因多效性(antagonistic pleiotropy,AP)假说才提出了一个合理解释:衰老有利于种群进化。Williams认为自然选择虽然富集了促有效生殖的基因,但它忽略了这些基因对寿命的不利影响。本质上,如果一个基因突变虽然缩短了寿命,但能导致更多后代出生,这就是一个“好”突变。短时间内更多携带父母基因的后代的产出可以补偿父母寿命的损失。因此,随着时间的推移,亲本的有利生殖的“健康突变”和减少寿命的“衰老突变”都积极地被保留了下来,逐渐成为我们DNA的“硬元件”。

    虽然AP理论在数学上已经得到了证明,但在现实世界却缺乏证实。

    真实证据已被找到

    根据文章共同作者Jonathan Byrne的说法:“最初的进化都是盲目的,真正被‘自然选择’注意到的突变只能发生在繁殖之后。实际上,衰老是一个渐进的‘疏漏’。这些AP基因之所以从未被发现,原因是研究已经衰老的动物真的很难。我们是第一个进行衰老相关大规模研究的课题组。通过相对较小规模的筛选,我们惊讶地发现一大批基因似乎都在跟机体对着干。”

    先前研究报道许多衰老相关基因也是发育相关基因。但本文描述的30个基因在老年线虫体内只起促老化作用。“考虑到我们只测序了线虫所有基因的0.05%,意味着也许更多的基因有待发现,”Jonathan说。

    衰老基因干涉细胞自噬

    研究人员没有仅仅满足于为一个60岁的假说提供证据。文章作者Thomas Wilhelm和同事继续探索了这些基因在线虫体内的作用,以及它们如何推动衰老进程。

    自噬是发生在整个生命周期的一个重要程序,涉及细胞再利用。众所周知,随着年龄增长自噬变得越来越慢。课题组核心成员Holger Richly说:“我们发现一系列衰老进程加速基因参与了自噬调节。”

    这篇文章发现老年线虫的自噬几乎完全退化。实验证明,关闭开启自噬过程的关键基因(抑制自噬),线虫不仅不会残废,还能活更久。

    “这项结果太令人惊讶了。这迫使我们重新思考‘自噬’这个最基本的细胞进程,”Holger解释道。“过去人们认为自噬是个有益过程,让它勉强工作就行。我们的结果却表明,当自噬进程出问题时会产生严重后果,还不如不让它再继续工作。”

    对年轻线虫体来说,正常工作的自噬是身体成熟的必要条件,一旦过了繁殖年龄,机器故障就会显现,然后导致衰老。

    Richly团队还追踪到了神经元细胞的长寿信号。通过灭活老年线虫神经元的自噬作用,老年线虫的生存时间变长(延长50%),整体健康也显著提高。

    “想象一下,当人类生命跨入年龄临界线后,服用一种药物,从此重返青春,身体各项健康指标与二三十岁时相当,”Thomas Wilhelm说。“我们只动了一处组织的自噬进程,结果实验对象全身都起了积极变化。健康的神经元可能是保持肌肉和身体其他部分良好状态的原因。”

    许多神经元疾病都与自噬功能失调有关,这些自噬基因可能是维持神经元完整性的突破口。预防疾病和获得健康年轻,这篇文章描述了一个诱人的希望。



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