栏目导航

  关于基因
  基因与健康
  基因与社会
  基因与产业
  基因与未来
  视频资料
相关文章

  • 基因检测:DNA是如何识别…
  • 杏仁医生与云康集团达成…
  • 腓骨肌萎缩症诊治进展(…
  • 英国的10万人基因组计划,…
  • 第二届基因生物技术应用…
  • 黄跃进:传承红色基因,…
  • 招商局集团董事长李建红…
  • 造车新势力,电动基因助…
  • 晋江体博会的“跨界基因…
  • 基因产业并购“第一案”…
  • 主页 > 科普知识 > 基因与产业 >

    腓骨肌萎缩症诊治进展(综述)
    zoomfile="/uploads/allimg/170506/111219D09-0.jpg"
    src="/uploads/allimg/170506/111219D09-0.jpg" class="zoom" onclick="zoom(this, this.src, 0, 0, 0)" width="369" alt="腓骨肌萎缩症诊治进展(综述)" title="腓骨肌萎缩症诊治进展(综述)" w="369" />
    腓骨肌萎缩症(CMT)是最常见的遗传性神经肌肉病,随着分子诊断技术的发展,对 CMT 遗传学研究不断增多,然而目前对其临床诊断,尤其是基因学诊断方面仍然存在很多问题,且针对该病尚无有效治疗方法。为此,近期 Current Opinion in Neurology 杂志发表了一篇综述,对 CMT 诊治进展进行了回顾,全文编译如下:简介遗传性周围神经病(IPN)是一组以周围神经系统出现长度依赖性进行性变性为特征的疾病。IPN 的临床和遗传学异质性很广泛,患病率约为 1/2500,是最常见的一组遗传性神经肌肉病。最常见的 IPN 亚群为遗传性运动感觉性周围神经病(HMSN)或者腓骨肌萎缩症(CMT),后者是 19 世纪神经病学家给出的最初描述,沿用至今。CMT 很接近其他两类较为少见的 IPN 疾病类型,即以选择性运动神经受累(遗传性运动神经病,HMN)或感觉性自主神经受累(遗传性感觉性和自主神经病,HSAN)。HMN 和 HSAN 会在别处再讨论。CMT 通常会在 20 岁前发病,症状一般从足部起始,由远端向近端进展。患者表现为双下肢远端的力弱以及肌肉萎缩,导致步态障碍。后期也会出现双上肢远端受累,但表现不是那么明显。患者会出现骨骼发育异常,比如高足弓,锤状脚趾,脊柱侧突。此外,伴有远端的感觉丧失,一般阳性的感觉症状较为少见。深反射通常减弱或消失。大部分患者疾病进展缓慢,导致轻中度损害,不影响预期寿命。继 Harding 和 Thomas 等进行首项研究之后,神经传导方面的研究成为 HMSN 分类的主要方法。正中神经检查的一个关键性指标是运动神经传导速度(NCV)。NCV 减慢的病理基础是出现显著的施旺细胞病变,导致脱髓鞘。相反地,当疾病导致轴索变性时,NCV 表现为正常。按照惯例规定,脱髓鞘型周围神经病(CMT1)定义为正中神经运动神经传导速度 <38m>49m/s)。轴索型(CMT2)特征为神经传导速度正常或者轻度下降,一般 >38m/s。CMT2 只占所有 IPN 的 25%-30%。此外,也有文献描述 CMT 存在一种中间型电生理特征:在某些患者中,NCV 为 25-45m/s,横跨 CMT1 和 CMT2 两种类型的特点。类似地,在某一个家族中,有些患者可能表现为 CMT1 样电生理的特点,而其他患者表现为 CMT2 的特点。有一些基因对这些亚型的诊断具有特异性,支持“中间型 HMSN”可作为一个单独有用的临床分类,即使没有对应的准确的病理学方面解释。CMT 患者通常会伴有阳性家族史,但如果没有家族史也不能否定是由于基因所致。在非近亲结婚的家族中,该病的遗传方式一般为常染色体显性遗传或者 X 连锁遗传。也会经常出现新发的基因突变。常染色体隐性遗传方式的患者会在儿童早期起病,病情发展更加严重,并出现显著的运动发育延迟的症状,丧失行走能力,且表型更加复杂。在欧洲,常染色体隐性遗传性 CMT 不足 10%,而在近亲结婚率很高的人群中,这一比例高于 40%。极少数 CMT2 患者存在线粒体编码基因的突变。该病起病症状和严重程度方面存在相当大的变异性,有的为严重的先天性形式;有的为 40 岁左右起病的轻微型。有一些 CMT 的亚型具有独特的临床特征,能够指导分子诊断,比如声带麻痹,颅神经受累,上肢症状为主,锥体束征或者视神经萎缩等。由于 CMT 及其广泛的临床和基因学异质性,IPN/CMT 的分类因日益增加的复杂性变得模糊不清。从历史的角度来看,基于临床特征可将 IPN 划分为不同的亚型。尽管早期也尝试根据特异性临床特征将 IPN 的遗传学也进行分类,但现在认识到目前的统一的分类方式不能通过简单的形式将所有相关的临床和遗传学因素结合起来。后基因组时代遗传学和临床变异性不断增加IPN 的首个遗传性病因是 1991 年发现的导致 CMT1A 型的 17 号染色体 p11.2–12 串联突变,CMT1A 是最常见的亚型。对于整个 IPN 一组疾病,目前已经发现了 70 多个致病基因,针对 CMT 的致病基因有 40 多个。尤其是,近 5 年出现了大量采用新一代高通量测序技术(NGS)发现新的致病基因的研究。已经有许多研究实验室可以进行这些技术的检测。因此,我们重点提出最近发现的一些 CMT 基因。SET 结合因子 1(SBF1)突变会导致常染色体隐性脱髓鞘性 CMT4B3 型,这一发现进一步扩展了 CMT 相关的肌微管素基因家族,后者包括 SET 结合因子 2(SBF2)以及肌微管素相关蛋白 2(MTMR2)。一项研究在单一中国人群家族中发现 DHTKD1 基因可导致常染色体显性遗传性 CMT2Q 型。该基因主要编码脱氢酶 E1 以及酮基转移酶结构域包含因子 1,这两者主要参与氨基酸降解途径以及线粒体能量产生。TRK 融合基因 TFG 基因突变导致近端为主型 CMT,这是一种常染色体显性遗传轴突性神经病,主要表现运动性周围神经病,伴有不同程度的感觉受累症状。需要注意的是,该病具有一些临床特征(显著的束颤)以及病理学特征如出现 TDP-43 包涵体等与肌萎缩侧索硬化(ALS)很类似。TRK 融合基因位于内质网出口位点,并且对囊泡蛋白分泌功能很重要。有意思的是,位于同一基因的隐性突变会导致严重的痉挛型截瘫(痉挛型截瘫 57 型,SPG57)。在晚发型轴索型 CMT 以及感觉为主型轴索型 CMT 患者家属中发现的甲硫氨酰基 -tRNA 合成酶(MARS)以及组氨酰基 -tRNA 合成酶进一步扩展了氨酰基 tRNA 合成酶基因谱系。有意思的是,甲硫氨酰基 -tRNA 合成酶隐性突变也会导致痉挛型截瘫(痉挛型截瘫 70 型,SPG70)。研究发现 H1NT1 基因突变为常染色体隐性运动为主轴索型周围神经病伴肌强直的一个常见致病基因。该基因对应的蛋白为组氨酸三核苷酸结合蛋白 1,这是一种广泛存在的嘌呤磷酸化合成酶,但目前在 PNS 中的功能还不清楚。在一例早发型轴索型 CMT 患者中发现了 TRIM2 复合杂合子突变。研究在 X 连锁 Cowchock 综合征患者中发现了 AIFM1 基因突变,该基因编码凋亡诱导因子。该病是 CMT 的一种变异型,主要表现为轴索型周围神经病,精神发育迟缓以及耳聋(CMTX4)。另一种 X 连锁 CMT 类型(CMTX6)与丙酮酸脱氢酶激酶同工酶 3 突变相关。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚单位β4(GNB4)基因突变是常染色体显性遗传中间型 CMT 的致病基因。GNB4 在细胞信号传导的过程中发挥重要作用。此外,与已知基因相关的表型也进一步扩展了。PLEKHG5 基因既往被认为与常染色体隐性遗传性 HMN4 有关,这是一种严重的早发型单纯运动神经病;现在发现它也参与中间型常染色体隐性遗传 CMT-C 型的发病。FIG4 基因也被发现有更广泛的临床谱系相关性,既往认为其与 CMT4J 型和 ALS11 型有关,现在认为其与 Yunis– Varo´n 综合征和伴有多脑回畸形的家族性癫痫相关。基因检测策略在 NGS 作为一种研究性工具应用于 IPN 领域之后,这些技术也越来越多地应用于常规的诊断性检查中,尽管还没有完全取代传统的 Sanger 测序方法。这种方法学的演变使得许多基因测序筛查的诊断学方法都变得落后和陈旧。尽管全基因组测序,特别是全外显子测序(WES)的价格已有显著下降,但这两者的价格对于常规的诊断来说还是过于昂贵。就该技术本身而言,也存在在特定基因组区域测序覆盖度不够的问题,可能导致假阴性的结果。在一项研究中显示,这样假阴性的结果与常规诊断学检测得出的结果相距甚远。常规的 Sanger 测序技术可弥补这些空白,尽管在时间和成本有效性方面不如 WES。在目前的技术背景下,一种合理的方式是针对疾病相关的一组基因进行靶向 DNA 测序。这些基因测序板具有价格方面的竞争力,但也有不利的方面是只主要针对已知的基因,如果应用于研究中可能会漏掉新基因的发现。此外,随着目前基因发现的进展,这种已有基因检测板也会迅速被淘汰。不过可以采用测序捕获技术在后期增加一些新的基因。其他支持应用疾病特异性甚至是疾病亚型特异性基因检测板作为最合理的方式的原因还有,这些可以用于处理疾病的基因变异性的问题。现有的一些研究也正在对这些基因检测板进行进一步开发和优化,尝试使其更加节约时间,并减少总体诊断所需花费的时间。大规模的基因检测板包括所有 IPN 已知的基因,也是一种可以选择的检测方法,或者甚至是采用商用的“疾病基因检测板”,可包括几百种疾病相关的基因。随着分子技术的发展,这些覆盖不全面的问题终究会得到解决,全基因组测序技术将会成为标准的分子检测技术。目前来说,许多实验室首先会采用基于诊断性检测板的筛选,然后再进行 WES 的检查,但最终还是会遗留未明确的基因。第二步会针对已知基因但表型不同的突变,或者是针对完全全新的基因突变进行检测。基因型 - 表型相关性研究由于最近 5 年的分子学方面的更新,已有许多研究探索了 CMT 以及所有孟德尔病的基因异质性。我们发现在基因型 - 表型相关性的复杂性方面有显著的增长。也有越来越多的证据表明,原本认为临床和基因学方面显著不同的一组神经系统疾病是更广泛的谱系疾病的一部分。同时神经系统疾病与非神经系统疾病表型之间的重合也变得更加显著。即使在一个亚组疾病中,不典型的表型与特定基因的经典表现不一致,这破坏了已有的临床和基因学分类。对于新的基因或表型的不断增加的研究表明已有遗传学证据的不确定性。尽管在这个后基因组时代,经典的基因型 - 表型相关性研究显得有些过时,我们宁愿相信事实恰恰相反。只有一项更新的研究详细描述了临床特征以及其与特定基因变异型之间的明确的相关性。这对于真正治疗这些疾病的基因学家以及神经病学家来说至关重要,他们可能淹没在大量的基因学表现之中,而这些基因可能与疾病并不相关。所有的基因学检测都是合理的吗?在罕见的 CMT 亚群患者中,存在这样的问题是,对发生率低于 1% 的基因进行检测是否真的有意义。在高通量技术出现之前,遗传学家仅仅只能通过一小部分研究实验室对某一特定基因进行检测;并且也事先知道成功的几率很小,花费时间长,费用高。而这一问题在某种程度上通过新技术已经得到了解决。然而,对于诊治罕见神经肌肉病的临床医生来说,他们一致认为明确确切的基因学诊断具有很大的意义。提供一个准确的诊断对患者十分重要,同时也能够揭示疾病的自然病程和预后。特定的遗传学咨询依赖于精确的分子学诊断。此外,明确确切的遗传学诊断将会进一步强化我们对于 PNS 神经变性机制的理解。这是设计出更加合理的治疗策略的前提条件和最好的方法。在目前阶段尚没有针对 IPN 的有效治疗方法。治疗CMT 研究最为广泛的治疗策略是抗坏血酸(维生素 C)治疗;这种策略的提出最初来源于一项过表达外周髓鞘蛋白 22(PMP22)转基因小鼠模型研究,该研究显示抗坏血酸治疗可能降低 PMP22 的表达。一些有关抗坏血酸的大型临床研究也已经完成。已有不同剂量应用于成人以及儿童中治疗 1-2 年的研究,包括 700 多例患者。然而,抗坏血酸治疗对主要临床终点无显著影响。目前主要焦点在于对于类似 CMT 这样慢性进展性疾病临床结局的可靠以及敏感性评估方法。目前已有的抗坏血酸临床研究主要依赖于电生理,肌力,CMT 神经病理量表(CMTNS)检查等,CMTNS 量表除了电生理以外,也整合了临床症状和体征。尽管 CMTNS 是一种定量的检查方法,但在随访患者数年之后,该量表也仅仅出现轻微的改变。此外,其在儿童患者中敏感性不够。1-2 年的研究可能对于疾病来说时间太短。皮肤活检等标志物可能是未来研究中更有力的方法之一。另一项有意思的治疗策略是使用黄体酮拮抗剂治疗。一项研究显示一种称为奥那司酮的分子在 PMP22 过表达大鼠模型中通过影响 PMP22 过表达的水平发挥治疗作用。近期一项研究在小鼠中评估了这一分子的类似物洛那立生的作用。洛那立生的安全性比奥那司酮更好,因此更有可能应用于人体的研究中。其他的治疗方法包括在 CMT1B 型患者中采用姜黄素治疗阻断髓鞘蛋白零基因(MPZ)表达。细胞学和小鼠的研究均显示 MPZ 的聚集可诱导内质网应激以及施旺氏细胞凋亡促使轴索变性。在一项 CMT2F 小鼠模型中发现,乙酰化α微管蛋白减少会导致轴突转运障碍,从而引起神经病变。对组蛋白脱乙酰酶 6 的抑制可能会逆转轴突功能障碍,改善小鼠的症状,但这尚未在人体中进行研究。结论CMT 是一组遗传性周围神经病的总称,是最常见的遗传性神经肌肉病的类型。自从出现 NGS 技术之后,其潜在的基因学谱系迅速发展增加。尽管新的分子学技术促进了基因学诊断以及创新性的研究,然而在对基因变异型的解释方面仍然存在很多挑战。为解释这些复杂的结果,进行详细的基因型 - 表型研究十分重要,对治疗方法的进一步研究仍然很关键。大规模抗坏血酸的临床研究已经结束,研究没有显示对疾病严重程度以及预后的影响,其他有希望的药物仍有待于在人体中的进一步研究。


    上一篇:英国的10万人基因组计划,最近进展如何

    下一篇:杏仁医生与云康集团达成合作,以无创产前基因
    特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。